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自从发现GABA在大脑中存在70多年以来，GABA一直被合计是一种主要的遏制性神经递质。GABA通过胞吐介导的突触前GABA开释和突触后低亲和力GABAA受体（GABAAR）激活在快速遏制性突触传递中的作用，一直是后续盘问的主要焦点。与GABA在时相性（phasic）遏制中的突触作用相背，20世纪90年代中期的盘问发现，细胞外GABA对小脑和海马繁荣性颗粒细胞的作用冉冉而执久葡京娱乐场app，称为垂死性（tonic）遏制。
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近日，韩国大田基础科学盘问所领略与社会中心Eunji Cheong和C. Justin Lee等在Nature Reviews Neuroscience上发表进军综述，其主要方向是全面综合当今对大脑中GABA行动现象的通晓。
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1.GABA行动现象波折
财富自由大脑中的GABA现象主要由脑细胞产生和波折，非常是星形胶质细胞和神经元，这是由于血脑樊篱对GABA的不渗入性。GABA现象的波折由三个主要流程组成：GABA的生物合成、GABA的开释和GABA破除。
1.1 GABA生物合成
GABA主要通过谷氨酸的脱羧作用或腐胺的降解作用合成。谷氨酸的脱羧作用是由谷氨酸脱羧酶65（GAD65）和GAD67（分一名为GAD2和GAD1）介导，它们不错在并吞遏制性神经元的不同位置抒发。除了神经元外，GAD65和GAD67在非神经元细胞中抒发，如少突胶质细胞、小胶质细胞和脑膜细胞。星形胶质细胞和神经母细胞仅抒发GAD67，而端倪丛中的上皮细胞仅抒发GAD65。
Putrescine是一种有机二胺分子，是大脑中GABA合成的第二个关节前体。自从发现GAD非依赖性GABA合成以来，通过腐胺降解的GABA合成也曾得回了严格的盘问。Putrescine降解由两种使用不同氧化酶的机制介导：单胺氧化酶B（MAO-B）和二胺氧化酶（DAO）。MAO-B依赖性GABA合成需要四个圭表（乙酰化、氧化、脱氢和脱乙酰化），而DAO依赖性GABA合成只需要两个圭表（氧化和脱氢）。
总之，GABA合成是波折GABA行动现象的的主要成分。非常是，星形胶质细胞中GABA的合成对大脑中GABA行动现象有显耀孝顺。GAD依赖性GABA合成似乎对GABA行动现象的孝顺最小，而MAO-B依赖性GABA合成主要发生在星形胶质细胞中，并波折小脑和纹状体的GABA行动。DAO依赖性GABA合成发生在多巴胺能神经元中，也发生在丘脑星形胶质细胞中，后者波折丘脑GABA现象。
1.2 GABA开释
细胞内合成的GABA从脑细胞中开释以波折GABA行动现象，但GABA开释的机制因细胞类型而异，甚而在并吞细胞类型内亦然如斯。GABA不错通过囊泡胞吐作用迤逦开释，也不错通过GABA转运卵白（GATs）或GABA可渗入通谈获胜从细胞质开释到细胞外空间。此外，也有提议非神经元细胞源泉的GABA的囊泡开释当作GABA行动现象的源泉。开释到细胞外GABA的数目组成GABA行动现象，并通过开采tonic GABA电流来波折突触传递和领略功能。
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Figure 1 GABA开释面孔
1.3 GABA破除
GABA的破除可分为GABA领受和GABA降解，区别触及GATs从细胞外去除GABA和GABA降解酶从细胞内去除GABA[Fig.2]。GATs领受GABA，除非另有证实，则意味着从细胞外破除GABA，但也不错称为“正向转运”。GATs属于钠-神经递质转运体眷属。有六种GATs（GAT1、GAT2、GAT3、甜菜碱-GABA转运卵白、肌酸转运卵白1和牛磺酸转运卵白），其中GAT1和GAT3在大脑中高度抒发，并对GABA领受作念出主要孝顺。
Figure 2 GABA的破除
被领受的GABA，除非进行再轮回，不然在线粒体中通过GABA降解酶GABA-T降解。GABA-T通过将GABA漂泊为琥珀酸半醛来脱手GABA降解，然后通过琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）将其漂泊为琥珀酸。当琥珀酸干预Krebs轮回（三羧酸轮回）时，降解轮回完成。因为GABA-T催化的反馈是可逆的，是以从琥珀酸半醛合成GABA亦然可能的。
总之，GABA行动现象是通过GATs破除细胞外GABA和GABA-T和SSADH降解细胞内GABA来稳态保管的。另外，星形胶质细胞被细目为GABA行动波折的关节细胞类型[Fig.3]。通过参与GABA波折，星形胶质细胞不错积极波折神经元的繁荣性，并有助于大脑的领略功能。
Figure 3 星形胶质细胞波折GABA行动现象
ug环球2.Tonic GABA电流
体育彩票尺寸是多少当GABA作用于高亲和力突触外GABAARs时，GABA行动开采垂死性GABA电流。因此，这与GABA作用于位于突触舛误的低亲和力GABAARs时开采的时相性GABA电流不同。GABAAR激活对突触功能和可塑性具有显耀的万般性和复杂性影响[Fig.4]。
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一方面，由于局部细胞内氯离子（Cl–）浓度[Cl–]和Cl–（ECl）的均衡电位可变，tonic GABA电流不错使胞体的膜电位超极化或去极化。另一方面，由tonic GABA电流驱动的电分流（shunting）委果老是遏制神经元的繁荣性并加快突触事件的能源学。据报谈，Tonic GABA电流遏制胞体和沿着无髓鞘的无分支轴突的神经元放电，尽管它在这些区域中开采去极化。这标明，垂死性GABA电流的遏制作用可能主若是通过分流，而不是通过波折膜电位。
在单个突触中，局部[Cl-]in和ECl的规模具有更大的变化才调，这取决于钠-钾-氯协同转运卵白1（NKCC1）和钾-氯共转运卵白2（KCC2）的局部活性，导致tonic GABA电流对突触功能的功能高度万般化。在突触前部位，tonic GABA电流减少或促进繁荣性和遏制性突触的突触前开释概率，这取决于局部[Cl-]in和ECl。突触后垂死性GABA电流已被揭示主要遏制θ爆发开采的永劫程增强（LTP）和尖峰时分依赖性LTP，其遏制作用可能因LTP开采的机制而异。
Figure 4 Tonic GABA电流介导多种亚细胞定位依赖性效应
3.领略功能中的Tonic 遏制
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美高梅金卡是干嘛的因为tonic GABA电流是大脑现象的进军波折剂。Tonic遏制在一分钟到一小时的时分圭表上波折大脑中的突触传递，这与大脑现象变化的冉冉时分圭表尽头吻合。比较之下，突触GABAARs的时相性遏制在毫秒的时分圭表上施展作用。Tonic GABA电流似乎对学习顾虑、引导功能和战抖产生遏制作用，对嗅觉加工和警惕现象产生增强作用，并对成瘾行径产生双向影响。
以学习和顾虑为例。在海马中，tonic GABA电流在波折学习顾虑中起着进军作用，主要由DG、CA1和CA3锥体神经元中的α4βδ-GABAARs和α5βγ2-GABAARs介导。盘问标明，额外加多的tonic GABA电流会欺压学习和顾虑。大脑其他区域的GABA电流也会遏制学习和顾虑。将THIP（一种δ-GABAAR清脆剂）注入背内侧丘脑会影响懦弱消退学习，而在背内侧丘脑中条款性敲除α4-GABAAR会促进懦弱消退学习。
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在这篇综述中，旨在全面综合大脑中的GABA行动现象是如安在万般脑细胞中通过GABA合成、开释和破除的不同机制动态波折的。并非常强调星形胶质细胞在波折大脑GABA行动现象中的关节作用。星形胶质细胞具有合成、开释和破除GABA所需的扫数机制，而况与介导tonic GABA电流开采的神经元突触外GABAARs尽头接近，这使得它们尽头合适通过在冉冉的时分圭表上波折GABA行动来摈弃万般高档领略功能。
总之，tonic GABA电流的领略功能特出了单纯的遏制，为昔时盘问在平素和额外精神现象下的生理和病理生理作用中的GABA行动波折奠定了基础。
原文联贯：https://doi.org/10.1038/s41583-023-00724-7参考文件Koh, Wuhyun et al. “GABA tone regulation and its cognitive functions in the brain.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00724-7. 26 Jul. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00724-7编译作家：Young（brainnews创作团队）校审：Simon（brainnews剪辑部）